成长于香港长洲一天主教家庭。十六岁即赴英国学习美术印刷设计。那时他才发现自己对设计工作毫无兴趣，于是毅然放弃学以致用的途径，加入一间亚州资本的财务公司，干起业务发展及推广工作来。两年中他出外的时间比留港时间多；后来公司决定要在香港搞电影，他就成为电影公司的总经理，曾参与监制《凶榜》（1981，余允抗导演）、《杀出西营盘》（1982，唐基明导演）、《烈火青春》（1982，谭家明导演）等香港新浪潮电影。1985年世纪公司倒闭，他专业当编剧。1987年与王家卫一同加入影之杰制作公司，执导处女作《猛鬼差馆》。《猛鬼差馆》是其电影人生涯的开始。其后他拍摄了一系列风格不同的商业影片，成为香港电影界的扛鼎人物之一。一专多能的刘镇伟所拍影片涉猎广泛，自己还身兼演员、导演、编剧、监制、策划数职，在编剧的署名上还时常采用“技安”的化名。

其后陆续导演《猛鬼学堂》（1988）、《金装大酒店》（1988）、《流氓差婆》（1989）等。1990年与元奎共同执导周星驰主演的《赌圣》成名。其后陆续执导《赌霸》（1[更多信息...]991，合导）、《九一神雕侠侣》（1991，挂名黎大炜）、《九二黑玫瑰对黑玫瑰》（1992，挂名陈善之）、《天长地久》（1993，挂名刘宇鸣）等。1992年年底，与王家卫合组泽东电影公司，执导创业作《射雕英雄传之东成西就》（1993）。其后作品有《花旗少林》、《都市情缘》（1994）、《回魂夜》（1995）等。

1995年编导《西游记第一百零一回之月光宝盒》与《西游记大结局之仙履奇缘》，获第二届香港电影评论学会最佳编剧奖，虽然当时票房失败，但在几年后却深入人心，受到内地大学生的极度推崇，掀起声势浩大的“大话西游”热。1997年与元奎合组影艺创库，但成绩不如人意。 1998年，完成《超时空要爱》后，逐渐淡出影坛。

直至2001年，在杜琪峰与王家卫力邀下再度出山，执导《无限复活》（2002）、《天下无双》（2002）、《千机变 2花都大战》，并监制了周星驰的《功夫》（2004）。2005年年底，刘镇伟推出“大话西游”续集《情癫大圣》。刘镇伟像个电影大顽童，是编、导、演、策划、监制的全才，尤擅长执导充满调侃、解构意味的喜剧片，偏好时空穿梭题材。他曾编剧的知名影片还有《方世玉》（两集，1993）、《麻雀飞龙》（1997）、《马永贞》（1997）等。他在“大话西游”中出演的“菩提老祖”也为影迷津津乐道。

2010年，编导了奇幻喜剧《越光宝盒》，该片11天后票房突破一亿元；  2014年，编导了爱情推理喜剧《完美假妻168》。