詹姆斯·弗兰科出生在加州一个普通到不能再普通的平凡家庭，是哥仨中的老大。与美国男孩的坦率爱现完全相反，弗兰科的性格很内向。
弗兰科最为众人所知的角色，应该是《蜘蛛侠》中彼得·帕克最好的朋友哈利·奥斯本。弗兰科试镜时当然是冲着“蜘蛛侠”去的，失之交臂后却仍然被导演山姆·雷米委以重任，那个一直活在父亲死亡阴影下、备受煎熬的苍白男孩让弗兰科明白，即使手中不握着那根蜘蛛丝，同样可以爬得很高。
虽然在好莱坞拍商业大片忙着赚钱，詹姆斯·弗兰科却从没忘记自己最喜欢的独立制作，参演罗伯特·奥特曼执导的《芭蕾人生》就源于他的一种情结，而非兴趣。继2005年在《大偷袭》中与本杰明·布拉特结伴走上二战战场后，他于2006年在《安纳波利斯》和《飞行男孩》中再次参军……然后，他会回到中世纪与未来的英格兰王妃来一场不伦之恋——《王者之心》。接下来他又出演了包括《蜘蛛侠3》、《决战以拉谷》在内的几部影片。
2008年，弗兰科出现在两部风格完全不同的影片中。一部是格斯·范·桑特导演的传记题材影片《米尔克》，弗兰科在片中扮演男主角西恩·潘的同性爱人，该片为潘赢得了奥斯卡影帝，而弗兰科细腻的表演也获得业内广泛好评。而在另一部贾德·阿帕图监制的《菠萝快车》中，他又成了沉迷毒品的迷茫青年。不同角色的灵活转换，使弗兰科赢得了良好的口碑。
2009年，弗兰科出演新片《嚎叫》，在其中扮演著名的“垮掉的一代”作家艾伦·金斯堡。接下来他还将出演喜剧《约会之夜》。
弗兰科颇有才华，除了做演员，他还积极进军导演行业，近几年执导的《艰难时世》也受到不少好评。  
2010年，詹姆斯·弗兰科在电影《127小时》中的表演大受业界称赞，并获得第83届奥斯卡最佳男主角提名，同时获邀与安妮·海瑟薇联袂主持83届奥斯卡颁奖典礼。他用《127小时》证明了自己是一个好演员，不只有张俊美的脸、不仅仅是华丽的配角。

2013年，弗兰科主演的《魔境仙踪》上映  。9月30日，凭借自导自演的《灾难艺术家》获得第65届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳影片奖 。11月28日，凭借《灾难艺术家》获得第27届哥谭独立电影奖最佳男演员奖。2018年1月，凭借《灾难艺术家》获得第75届金球奖音乐/喜剧电影最佳男主角 。